Zespól Retta – spojrzenie lekarza genetyka z perspektywy spotkania Euro Rett Association i 25- lecia Włoskiego Stowarzyszenia Rodziców z Retta w Rzymie 2015

 

Zespól Retta – spojrzenie lekarza genetyka z perspektywy spotkania Euro Rett Association i 25- lecia Włoskiego Stowarzyszenia Rodziców z z.Retta w Rzymie 2015

Alina T M idro

Zakład Genetyki Klinicznej UM w Białymstoku

Schorzenia uwarunkowane genetycznie prowadzące do niepełnosprawności uznamy za rzadko występujące, jeśli będziemy oceniać ich specyfikę i efektywność prawidłowego rozpoznawania poszczególnych schorzeń, niemniej w swej różnorodności dotykają dość dużą grupę osób, wymagających wsparcia i społecznego zainteresowania. Coraz więcej powstaje ośrodków interdyscyplinarnej opieki, finansowanych systemowo w poszczególnych krajach na bazie funduszy zarówno europejskich, jak i państwowych, czy też w sieci organizacji pozarządowych. Konieczność istnienia centrów chorób rzadkich, nakierowanych na ich specyfikę i odpowiedni do potrzeb sposób postępowania medycznego
i społecznego nie budzi już wątpliwości, ale fakt przynależności danej osoby do specyficznej grupy wymaga ścisłej współpracy miedzy ośrodkami na poziomie nie tylko danego kraju, ale też całej Europy i dzielenia się swoimi doświadczeniami. Do takich schorzeń należy zespół Retta, występujący na całym świecie, a jak obliczyli Szwedzi u nich z częstością około 1: 10 tysięcy urodzeń. (Townend i wsp 2015). W Polsce należałoby się spodziewać istnienia około
2 tysięcy dziewczynek z tym zespołem, co jest wyrazem problemu społecznego, wymagającego odpowiedniego systemu opieki. Biorąc przykład z Włoch, gdzie stowarzyszenie z. Retta celebrowało 25 rocznicę swego istnienia w październiku 2015 r., powinniśmy się przyjrzeć, jak tam jest zorganizowana pomoc dziewczynkom z zespołem Retta. Skomplikowany medycznie i wieloaspektowy poznawczo zespół cech, który dotyka nasze dziewczynki i kobiety, powoduje, że wymagają one swoistej pomocy. We Włoszech, jak się mogłam zorientować podczas Europejskiego Kongresu w Rzymie 2015, wychodzi się naprzeciw tym potrzebom – funkcjonuje tam szereg specjalistycznych ośrodków opieki ze zróżnicowanymi usługami rehabilitacyjno-medycznymi: oddzielne na potrzeby dzieci, inne wyspecjalizowane dla dorastających dziewcząt i jeszcze inne dla kobiet dorosłych z zespołem Retta. Może warto by było skorzystać z włoskich rozwiązań organizacyjnych do zastosowania w naszym kraju.

Zespół Retta (RTT) charakteryzują zaburzenia fenotypu zachowania, przechodzące kilka faz rozwojowych. Po okresie zazwyczaj prawidłowego rozwoju w wieku 6-18 miesięcy,w fazie tzw.regresu dochodzi do zaburzeń ze sfery autyzmu (nadwrażliwość na dźwięki, nieraz sztywna mimika twarzy i unikanie kontaktu wzrokowego), utraty zdolności komunikacji werbalnej i nabytej umiejętności wypowiadania pojedynczych słów oraz do utraty zdolności celowego posługiwania się rękami. Pojawiają się stereo­typie ruchowe  rąk, manifestujące  się poprzez  klaskanie,  wykręcanie rąk, wkładanie ich do buzi, targanie za włosy na głowie i wykonywanie ruchów, przypominających ich mycie. Obserwuje się małogłowie wtórne, widoczne już od 2 roku życia. Większość dziewczynek charakteryzuje niska masa ciała oraz nierzadko hipotonia mięśniowa, utrudniająca poruszanie się. Czasem narasta otyłość. Wiele dziewczynek uzyskuje zdolność chodzenia, pomimo częstego braku fazy raczkowania. Wraz z utratą komunikacji werbalnej pojawiają się napady irytacji, gniewu, krzyki nocne, a nawet samouszkadzanie się, czy inne niepożądane  formy zachowania.  Mogą  one wynikać z poczucia bezradności lub braku możliwości rozwijania pożądanych relacji społecznych,  albo  też  są  spowodowane  niewydolnością  odpowiedzi  układu  nerwowego w sytuacji stresowej [Hagberg i wsp.1983, Uści11ska i wsp. 2005, Subramanian i wsp. 2015]. Zaburzenia zachowania po fazie regresu mogą manifestować się też zgrzytaniem zębami (bruksizm), napadami śmiechu lub nieutulonego płaczu, nierzadko
w nocy oraz napadami złości [Nomura wsp. 2005]. Utrata koordynacji ruchowej oraz rozwój ataksji powodują ograniczenia zdolności do samodzielnego poruszania się. Pojawiają się także zaburzenia ze strony układu autonomicznego, najczęściej widoczne jako napadowa  hiperwentylacja  w  czasie  czuwania, zatrzymywanie oddechu, bezdechy z następowym odruchem Valsalwy, a także połykanie powietrza, czy też gwałtowne wyrzucanie powietrza oraz śliny i inne [Glaze wsp. 2005, Weese-Mayer i wsp. 2006). Ważnym objawem mogą być drgawki – od łatwych do kontrolowania aż do napadów drgawek padaczkowych toniczno-klonicznych [Chahrour i wsp.2008, Jian i wsp. 2006]. Nasilenie drgawek i częstość ich występowania wykazują tendencję spadkową po okresie dojrzewania. Zwracają uwagę, że w zapisie EEG są zmiany ogniskowe, wieloogniskowe i uogólnione,  z występowaniem  wolnego rytmu fal theta, sugerując, że zmieniona jest pobudliwość korowa mózgu. Jednocześnie zmiany zapisu EEG nie są na tyle charakterystyczne, aby mogły stanowić podstawę diagnostyczną RTT. Zapis wykazuje zmienność pomiędzy poszczególnymi osobami, jak i w poszczególnych fazach życia danej osoby [Moser iwsp. 2007]. W zapisie elektrokardiograficznym EKG obserwuje się często długi odstęp QT, co też sugeruje zaburzenia układu autonomicznego [Glaze iwsp. 2005].

Wraz z upływem lat pacjentki cierpią z powodu pogorszenia się motoryki, uogólnionej spastyczności, dystonii
i pogłębiania się skoliozy, wpływających  na stagnacją rozwojową. Pojawia  się osteopenia, która jest  powodem  skoliozy i częstych złamań kości. Stopy często  są  hipotroficzne,  zimne, nawet  z niebieskawym  zabarwieniem skóry [Midro 2002a, Midro 2002b, Uścińska i wsp. 2005, Midro 2007, Midro i wsp.2009). Gen, którego mutacje  prowadzą  do opisywanych zaburzeń  składających  się na spectrum objawów RTT, nazywa się MECP2, a skrót pochodzi od nazwy angielskiej Methyl-CpG-Binding Protein 2 i jest  zarejestrowany  w internetowej bazie  danych wszystkich  poznanych   schorzeń  jednogenowych            OMIM  pod  nr  #300005  [http:// www.ncbi.nlm.nih. gov/omim].
U człowieka gen ten jest położony na chromosomie X przy końcu jego  długiego ramienia. Używając nazewnictwa cytogenetycznego położenie tego genu na chromosomie X określa się jako locus geni Xq28, czyli w 8 prążku drugiego regionu ramienia długiego chromosomu X [1viidro 2001, Midro 2002a].

Dziewczynki mają dwa chromosomy X, jeden ojcowski idrugi matczyny. Jeden z nich ulega unieczynnieniu (inaktywacji), co oznacza blokadę odczytu informacji w nim zawartej – geny położone na inaktywowanym chromosomie nie będą odczytywane, czyli nie będą ulegać ekspresji. Należy dodać, że w poszczególnych komórkach organizmu nieczynnym jest raz chromosom X pochodzenia matczynego, innym razem chromosom X pochodzenia ojcowskiego, tworząc swoistą mozaikę funkcjonalną komórek. Oznacza to, że w części komórek jest aktywny chromosom X z uszkodzonym genem, a w innych z genem prawidłowym, bowiem gen położony na chromosomie X również podlega mechanizmowi inaktywacji. Proporcja komórek z inaktywowanym genem MECP2 z racji jego położenia na chromosomie X może być różna w różnych tkankach, co wpływa na stopień przebiegu schorzenia [Bourdon i wsp. 2001]. Jednocześnie na bazie znajomości tego mechanizmu można wyjaśnić, dlaczego chłopiec
z uszkodzonym genem MECP2 ma ograniczoną, nierzadko tylko do okresu prenatalnego, przeżywalność. Posiada bowiem tylko jeden zawsze aktywny matczyny chromosom X z uszkodzonym poprzez mutację genem MECP2
z nieograniczoną jego ekspresją. Dziewczynki zaś dzięki zmiennej, bo mozaikowej aktywności obydwu chromosomów X, mogą przeżyć, mając w „zapasie” gen prawidłowy bez mutacji, który będzie w części komórek ulegał ekspresji, wypełniając swoją funkcję. Znane są też pojedyncze obserwacje, że dzięki trwałemu wyłączeniu się zawsze tego samego chromosomu X z mutacją genu MECP2 dziewczynka nie zachorowała, a o mutacji dowiedzieliśmy się, gdy już w okresie dorosłym została mamą chorego potomstwa, co można było zobaczyć na filmie o zespole Retta z udziałem Julii Roberts („Silent Angels” – Milczące Anioły”), przetłumaczonym na język polski.

Badanie mechanizmu inaktywacji na modelu myszy transgenicznych pozwoliło wykazać, że zmiany, wywołane mutacją mysiego genu mecp2, mogą być odwracalne w organizmie myszy, jeśli chromosom ze zmutowanym genem zostanie eksperymentalnie unieczynniony (zinaktywowany) [Bird 2001]. Potwierdzono poprzez tego typu doświadczenia,
że w układzie nerwowym nie obserwuje się procesów degeneracyjnych tkanki nerwowej przez możliwość odwrócenia funkcji genu mecp2 (Giacometti i wsp. 2007, Guy i wsp. 2007]. Odwracalność objawów zespołu Retta na modelu mysim stanowi przesłankę do poszukiwania leków, które mogłyby poprawić funkcjonowanie dziewczynek z RTT nawet w zaawansowanym stadium choroby, z możliwością powrotu do zdrowia. [Chen iwsp. 2001]. Przykładem może być zastosowanie leku ampakine [Ogier i wsp. 2008) do przywracania funkcji oddechowych u myszy jako celu terapeutycznego, wynikającego z poznawania funkcji genów regulowanych przez białko MeCP2 [Collins i wsp. 2004]. Pozytywne efekty postnatalnego przywracania funkcji neuronalnych, zaburzonych przez niedobór MeCP2, otworzyły szanse wprowadzania prób klinicznych u pacjentek z RTT na bazie zmian inaktywacji chromosomu X. Dr Michael Green (University of Massachusetts Medical School, USA) przedstawił ostatnio na kongresie w Rzymie możliwości wykorzystywania tego mechanizmu do reaktywowania wyciszonych przez mechanizm inaktywacji genów, otwierając możliwości zastosowania tego sposobu do leczenia dziewcząt z zespołem Retta.

Gen MECP2 złożony jest z 4 eksonów i koduje białko o bardzo różnorodnych funkcjach, związanych z mechanizmami epigenetycznej i genomowej regulacji funkcjonowania neuronów i tkanek wielu regionów organizmu [Quaderi iwsp. 1994, D’Esposito i wsp. 1996, Bedogni i wsp. 2014 ]. Od czasu wykrycia związku przyczynowego zaburzeń RTT
z niedoborem wielofunkcyjnego białka transkrypcyjnego MECP2 okazało się, że jego działanie jest bardzo złożone. Wpływa nie tylko na gen BDNF [Martinowich iwsp. 2003], ale ina wiele innych genów [Chahrour i wsp. 2008]. Ma też działanie regulujące funkcje RNA [Young i wsp. 2005] czy też stanu chromatyny [Skene i wsp.2010, Midro 2010a, Midro 2010b]. Ostatnio wyjaśniono również, że MeCP2 współdziała też z czynnikiem składowym jądrowego mikroRNA, a mianowicie DGCR8, którego zaburzenia działania są związane z autyzmem [Cheung i wsp. 2014]. Zespół Retta jest bardzo różnorodnym zespołem, uwarunkowanym wieloma zmiennymi w taki sposób, że w wielu przypadkach należy podchodzić do każdej  dziewczynki indywidualnie w zależności od fazy schorzenia i jej objawów [Midro 2011].

Najczęstszą  przyczyną zespołu Retta są mutacje  genu MECP2  [Lee i wsp. 2001].

Odrębną grupę stanowią delecje, czyli utrata części sekwencji genu w powtarzalnych miejscach [Smeets i wsp. 2005]. Badania dotyczące Słowian i populacji polskiej potwierdzają, że typ i rodzaj mutacji jest podobny, jak w innych populacjach [Djarmati iwsp. 2007, Jurkiewicz iwsp. 2006] – najczęstsze są mutacje T158M, R168X, R270X i R133C oraz delecje w obrębie terminalnego regionu genu. Znajomość rodzaju i położenia mutacji MECP2 ma istotne znaczenie w proponowanych formach leczenia farmakologicznego. Okazuje się bowiem, że w przypadku mutacji nonsensownych można stosować leki z grupy aminoglikozydów,  takich jak antybiotyk gentamycyna, które naprawiają zatrzymany odczyt genu i przywracają funkcje zablokowanego białka w układzie nerwowym [Kaufman iwsp. 1999, Manuvakhova iwsp. 2000]. Ponieważ gentamycyna okazała się toksyczna przy dłuższym podawaniu [Brendel wsp. 2009], zaproponowano zastosowanie syntetycznie wykonanych aminoglikozydów typu NB i pierwsze pozytywne wyniki ich działania uzyskała grupa badaczy z Izraela [Vecsler i wsp. 2011].

Dalsze pozytywne wyniki odzyskiwania funkcji białka Mecp2 w komórkach pobranych od dziewczynek z mutacjami R168X, R255X, R270X i R294X przedstawiono na rzymskiej konferencji w 2015 r.

Prawie wszystkie mutacje M ECP2 powstają de novo, a rodzinne występowanie RTI, gdy mutacja została odziedziczona po mamie w pełni funkcjonującej lub wykazującej nieznaczne zaburzenia poznawcze, należy do wyjątków. Przyczyną rodzinnego występowania RTT jest mozaika germinalna [Venancio wsp. 2007], albo ukierunkowana inaktywacja chromosomu X z mutacją [Gill i wsp. 2003].

Poznano też kolejne nowe geny, których  mutacje  prowadzą  do  fenotypu  RTT. Jeśli okazuje się, że cały panel zastosowanych testów diagnostycznych w kierunku poszukiwania mutacji genu M ECP2 jest negatywny, należy zbadać też inne geny, jak sugerowano podczas konferencji. I to nie tylko wcześniej poznane CDKLS/ STK9 (cyclin-dependent kinase-like5) (OMIM*300203) [OMIM], kodujący cyklinozależną kinazę 5, znaną też jako kinaza 9 seryno-threoninowa, (serine/threonine  protein  kinase9)  czy gen FOXG 1(ForkheadBox Gl) (OMIM+ 164874).
W odniesieniu do osób z mutacją genu CDK LS, interesujące dane, uzyskane z badań na modelu mysim z mutacją genu CDKLS, przedstawiła podczas kongresu w Rzymie dr Elisabetta Ciani (University of Bologna, Italy) wskazując, że poprzez wprowadzenie inhibitorów kinazy glikogenowej (GSK3= glycogen synthase kinase 3) można poprawić zdolności uczenia się myszy, co otwiera nowe możliwości terapeutyczne w tej podgrupie pacjentów. Można o tym posłuchać:

Youtube

Geny, których ekspresja podlega działaniu kontrolnemu czynnika transkrypcyjnego, jakim jest M ECP2, nazywamy genami docelowymi (z ang. target gen). Poznano już dość dużą ich grupę. Upraszczając, jeśli wiemy, które białko jest produkowane na  bazie  genu  target i jaki  jest  jego  udział w szlakach  sygnałowych, to możemy opracować sposób, jak wspomóc działanie całego szlaku sygnałowego, jak go naprawić, wprowadzając do organizmu brakujące elementy do zrealizowania określonego zadania funkcjonalnego, czy też ograniczyć te czynniki, które są produkowane
w nadmiarze. Z tego założenia wyszli badacze, zajmujący się  poszukiwaniem wsparcia farmakologicznego w zespole Retta. Już podczas Światowego Kongres Zespołu Retta w Paryżu w 2008 było wiadome, że realne będą próby kliniczne z wykorzystaniem produktów farmakologicznych, które mogłyby wspomóc rozwój dziewczynek, jak  to wynika z ciekawych doświadczeń na modelach zwierzęcych.

Jednym z najbardziej badanych genów, podlegającym kontroli białka MeCP2, jest gen BDNF (Brain-derived neurotrophic factor OMIM113505) [OMlM ]. Poprzez wytwarzany produkt białkowy kontroluje on dojrzewanie neuronów i warunkuje działanie plastyczności nerwowej. MECP2 wykazuje zmiany ekspresji nie tylko w komórkach nerwowych, ale i w astrocytach, i to będąc obecnym zarówno w jądrze komórkowym, jak i w cytoplazmie [Nagai i wsp. 2005]. Niewydolność funkcji białka transkrypcyjnego MECP2 wskutek mutacji genu powoduje niedobór białka BDNR Okazało się, że jego podawanie nie może być zastosowane w leczeniu z uwagi na brak możliwości pokonania bariery krew – mózg. Jedną z propozycji było więc zastosowanie neuronalnej stymulacji przez iniekcje insulinopodobnego czynnika wzrostu IGFl. Wpływa on na neuronalny czynnik wzrostu BDNF i efekty jego podawania były zadowalające na modelach zwierzęcych [Castro i wsp. 2014]. Próby klinicznej oceny ewentualnych działań ubocznych IGFl
w przypadku dziewczynek RTT zostały podjęte miedzy innymi przez ośrodki w USA, w grupie Waltera Kaufmana (Harvard Medical School, USA), w grupie prof. Glaze (Blue Bird Circle Rett Center and Texas Children’s Sleep Centre l)SA) w Izraelu, we Francji i w kilku ośrodkach we Włoszech. Efekty ich działania przedstawiano podczas konferencji
w Rzymie. Dr W Kaufman wykazał miedzy innymi, że efektywność leczenia u badanych dziewczynek nie jest pełna ani tak dobra, jak na modelu mysim, zapowiedział więc dalsze badania sondażowe.

Będąc w 2005 r. w klinice zespołu Retta w Houston poznałam grupę prof. Daniela Glaze i ku wielkiej mojej radości teraz na europejskiej konferencji zespołu Retta w Rzymie dowiedziałam się od niego, że jego zespół z Baylor College of Medicine jest już na etapie kończenia drugiego etapu próby klinicznej z syntetycznym odpowiednikiem IGF1, nazywanym NNZ-2566, produkowanym przez firmę Neuren. Wyniki badań, dotyczących efektywności w zakresie funkcji ruchowych i bezpieczeństwa, przeprowadzonych w grupie 56 osób w wieku 16 do 44 lat i kontrolowanych przez podawanie placebo, zapowiadały możliwość prędkiego uzyskania zgody PDA na komercyjne stosowanie. Zdecydowano się jednak na wprowadzenie trzeciego etapu badań, ustalających zakres dawki leku i sprawdzenie jego efektywności w grupach młodszych dziewczynek, przed komercyjnym wprowadzeniem na rynek podawanego już doustnie w formie płynu – leku NNZ-2566, nazywanego też Trofinetide. Dzisiaj wiadomo, że zgoda na realizację trzeciej fazy badań została podpisana przez FDA w dniu 26 kwietnia 2016 [Neuren internethttp://www.neurenpharma.com/IRWcontent/ dostep 26. 04. 2016].

Wstępne wyniki zachęcającej efektywności IGF-1 na stan zdrowia 6 młodszych dziewczynek poznałam na wcześniejszej konferencji europejskiej, organizowanej w 2013 r. w Maastricht. Wtedy byłam urzeczona pierwszymi wynikami próby klinicznej we Włoszech, bowiem prof. Georgio Pini pokazał nam nagrania wideo dokonań swoich małych pacjentek, którym podawał podskórnie Mecasermin, rekombinacyjny odpowiednik IGFl . Dziewczynki nabywały nowe umiejętności, zaczęły samodzielnie chodzić, poprawiły się u nich elementy koncentracji uwagi
i możliwości komunikacji. Próby kliniczne mogły być prowadzone dzięki wsparciu ośrodka dla osób z rzadkimi chorobami w Viareggio, zorganizowanego przez Fundację TI.A.M.O (Tutti Insieme Associazioni Malattie Orane)
w Toskanii [http://www.fondazion etiamo.it/wordpress]. (Pini iwsp. 2014, Pini i wsp 2016 ). Pełna entuzjazmu przekazałam te informacje polskiej grupie rodziców dziewczynek z zespołem Retta. Niektórzy z nich osobiście wybrali się do Rzymu na Europejską Konferencję, aby zdobyć jak najwięcej informacji, wiedząc już, że można efektywnie poprawiać jakość życia swoich córek, poznać najnowsze metody rehabilitacji  i formy pracy z dziewczynkami  w innych krajach, a także uczestniczyć w próbach klinicznych w imię przyszłości.

Podczas kongresu EuroRett w Rzymie 2015 r.prezentowano również efekty innych prób klinicznych. Dr Aleksandra Djukic (Montefiore Medical Center, USA) omówiła działanie leku Copaxone, podawanego w grupie 20 dziewczat, wykazując, że u 7 poprawiła  się zdolność chodzenia, u 5 oddychania, u 5 lepsze zdolności poznawcze, a u 4 zapis EEG. Dr Bruria Ben Zeev (Sourasky Medical Center, Israel) uważa, że ta próba została zawieszona  z uwagi  na  działania  uboczne,  sugerując, że  Copaxone nie powinien być stosowany. Innym badanym lekiem normalizującym metabolizm cholesterolu jest Lovastatin, który mógłby pomóc w poprawie niektórych objawów, jest on również zalecany do oceny przez Dr Aleksandre Djukic (Montefiore Medical Center, USA). Dr Josette Mancini (Hópital de la Timone, France) wykaał brak efektywności stosowania Desipramine z uwagi na kontrowersyjne wyniki trialu, natomiast Dr Joussef Hayek (Policlinico Le Scote, Italy) w wynikach porównujących działanie u dziewczynek z zespołem Retta do działania placebo w trialu EPI-743 zwracał uwagę na mało znaczącą poprawę, poza zwiększeniem tempa wzrostu głowy.
Dr Anya Rothenbuhler (Hospital Bicetre, France) pokazała dobre wyniki w zakresie zastosowania leczenia osteoporozy za pomocą bisfosfonianów, takich jak Pamidronate i Zoledronate, których stosowanie poprawiło gęstość kości i zredukowało prawdopodobieństwa ich złamań. Działanie białka MECP2, kontrolujące go docelowo ekspresje różnych genów, a także modelującego chromatynę, przyzwalając na odczyt informacji genetycznej lub ją blokując, unaocznia, że geny nie tylko nas determinują, ale podlegają działaniu środowiska, ponieważ na ich transkrypcję
i translację oddziaływują różne regulatory razem z MECP2. W niektórych sytuacjach określone geny byłyby ciche i nie zostałyby nigdy wykorzystane – tak dzieje się w wyniku mutacji w zespole Retta [Midro iwsp. 2006a, Midro 2006b].

Mecp2 (MECP2) pozostaje też pośrednikiem w realizacji oddziaływania zewnętrznych czynników, wyzwalających
z uśpienia geny, a przez to wpływa na przebieg procesów poznawczych i nabywanie pamięci pod wpływem uczenia się. Obserwując postęp badań nad przyczynami poszczególnych zaburzeń wchodzących w skład zespołu Retta, nie sposób pominąć epokowych badań noblisty z 2000 r. Eryka R. Kandela, którego koncepcja podejścia do chorób umysłowych znajduje i tutaj zastosowanie [Kandel 1998]. Nie dziwi nas już, że zmiana ekspresji genów  może być wywołana przez czynniki zewnętrzne, np. sposób indukcji procesu uczenia się może wpływać na komórki nerwowe i stąd na funkcje mózgu, a przez to na działania poznawcze, w podobny sposób, jak zmiana ekspresji genów wywołana przez bezpośrednie uszkodzenie struktury danego genu i odwrotnie.

Okazało się, że udrożnienie szlaków sygnałowych, blokowanych przez brak ekspresji poszczególnych genów, jest skuteczną formą propozycji terapii wspomagającej rozwój i poprawiającej stan osób z zespołem Retta. Otworzyły się więc możliwości podejmowania prób leczenia poszczególnych zaburzeń za pmnocą leków, poprawiających funkcje poszczególnych białek, zaburzonych wskutek niedoboru MeCP2. Nie możemy jednak liczyć na cudowną tabletkę, która całkowicie przywróci wszystkie funkcje układu nerwowego u dziewczynek z zespołem Retta.

Problemy poprawy fenotypu zachowania, który jest zaburzony w zespole Retta, to interdyscyplinarne działania, które  mogą być rozwiązywane poprzez właściwy dobór metod terapeutycznych i działania medyczne w zależności od sytuacji. Mutacje genów wpływają na nieprawidłowe funkcje białka . Jeśli dotyczy to białka kontrolującego inne geny, to jeśli jest ono niewydolne, należy znaleźć sposoby wzmacniania tych funkcji, które wymknęły się spod kontroli. Ocenę, które współpracujące z MeCP2 geny nie działają dobrze, albo które regulacje nie są wydolne, wspierają dane naukowe, wskazując między innymi na znaczenie miejsca położenia mutacji i poznawanie procesów molekularnych. Poznawanie podstaw patofizjologicznych poszczególnych zaburzeń jest właściwym kierunkiem działania, bo otwiera możliwości wykorzystania tych danych do opracowania sposobów terapii. Jest to optymistyczny i realny kierunek pomocy osobom ze zmianą genetyczną, bo skutki tej zmiany są do naprawienia bez konieczności uciekania się do niebezpiecznego manipulowania genami.

 

Piśmiennictwo:

Bedogni ERossi RL, Galli F, Cobolli Gigli C, Gandaglia A, Kilstrup-Nielsen C, Landsberger N. Rett

syndrome and the urge of novel approaches to study MeCP2 functions and mechanisms of action. Neu_rosci Biobehav Rev. 2014 Oct;46 Pt 2:187-201. doi: 10.1016/j.neubiorev.2014.01.011. Epub 2014 Mar 2. ReviewBird A. A mouse Mecp2-null mutation causes neurological symptoms that mimie Rett syndrome. Nat Genet. 2001:27, 322-326.

Bourdon V, Philippe C, Bienvenu T, Koenig B,Tardieu M,Chelly J, Jonveaux P Evidence of somatic mosaicism for a MECP2 rnutation in females with Rett syndrome: diagnostic implications . J Med Genet. 2001 Dec;38(12):867-71.

Brendel C, Klahold E, Gartner J, Huppke P. Suppression of nonsense mutations

in Rett syndrome by aminoglycoside antibiotics. Pediatr Res. 2009 May;65(5):520-3.

Castro J, Garcia RI, Kwok S, Banerjee A, Petravicz J, Woodson J, Mellios N, Tropea  O, Sur

  1. Functional recovery with recombinant human IGF1 trea tment in a mouse model of Rett Syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jul 8;111(27):9941-6.

Chahrour M, Zoghbi HY. The story of Rett syndrorne: from clinic to neurobiology. Neuron. 2007 Nov 8;56(3):422-37.

Chahrour M, Jung SY, Sha>v C, Zhou X, Wong ST, Qin J, Zoghbi HY. MeCP2, a key contributor to

neurological disease, activa tes and represses transcription. Science. 2008 May 30;320(5880):1224-9. Chen RZ, Akbarian S, Tudor M, Jaenisch R. Defidency of methyl-CpG binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in mice. Nat Genet. 2001;27:327-331.

Cheng TL, Wang Z, Liao Q, Zhu Y, Zhou WH, Xu W, Qiu Z. MeCP2 suppresses nuclear microRNA processing and dendritic growth by regulating the DGCR8/Drosha complex. Dev Cell. 2014; 28(5):547-60.

Collins AL, Levenson JM, Vilaythong AP, Richman R, Armstrong DL, et al. Mild overexpression

of MeCP2 causes a progressive neurological disorder inmice. Hum Mol Genet. 2004;13:2679-2689.

Djarmati A, Dobricić V, Kecmanović M, Marsh P, Jancić-Stefanović J, Klein C,

Djurić M, Romac S. MECP2 mutations in Serbian Rett syndrome patients. Acta Neurol Scand. 2007 Dec;116(6):413-9.

D’Esposito M Quaderi N.A., Ciccodicola A. et al.: Isolation physical mapping and northern analy­ sis of the X-linked human gene encoding methyl CpG-binding protein MECP2. Mamm. Genome, 1996:7, 533-535.

Glaze DG. Neurophysiology of Rett syndrome J. Child Neurol. 2005:20,740-746.

Giacometti E, Luikenhuis S, Beard C,Jaenisch R. Partial rescue of MeCP2 deficiency by postnatal activation of MeCP2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 6;104(6):1931-6.

Gill H, Cheadle JP, Maynard J, Fleming N, Whatley S, Cranston T, Thompson EM, Leonard H, Davis M, Christodoulou J, Skjeldal O, Hanefeld F, Kerr A, Tandy A, Ravine D, Clarke A. Mu tation analysis in the MECP2 gene and genetic counselling for Rett syndrome. J Med Genet. 2003 Mayi40(5):380-4.

Guy J, Gan J, Selfridge J, Cobb S, Bird A. Reversal of neurological defects in a mouse model of Rett syndrome. Science. 2007;315:1143-1147.

Hagberg B, Aicardi J, Dias K, Ramos O. A progressive syndrome of autism, dernentia, ataxia, and loss of purposeful hand use in girls: Rett’s syndrome: report of 35 cases. Ann Neurol. 1983 Oct;14(4):471-9.

http://www.fondazionetiamo.it;lwordpress

Fuchs C, Rimondini R, Viggiano R, Trazzi S, De Franceschi M, Bartesaghi R, Ciani E. lnhibition of GSK3p rescues hippocampal development and learning in a mouse model of CDKLS disorder. Neurobiol Dis. 2015 Oct;82:298-310.

Jian L, Nagarajan L, de Klerk N, Ravine D, Bower C, Anderson A, Williamson S, Christodoulou L

Leonard H.Predictors of seizure onset in Rett syndrome. J Pediatr. 2006; 149(4): 542-7

Jurkiewicz D., Popowska M. Tylki-Szymańska A, Krajew ska-Walasek M. Molekularne mechani­ zmy powstawania zespołu Retta. Post Biol Kom 2006: 33(2), 186-196.

Kandel E. A new intellectual framework for psychiatry Am J Psychiatry. 1998 Apr; 155(4):457-69. Kaufman  RJ. Correction  of  genetic  disease by  making  sense from nonsense. J Clin Invest. 1999 Aug;l04(4):367-8.

Laccone E Huppke P, Hanefeld E Meins M. Mutation spectrum in patients with Rett syndrome in the German population:Evidence of hot spot regions. Hum Mutat. 2001;17:183-190.

Lee SS, Wan M, Francke U. Spectrum of MECP2 mutations in Rett syndrome. Brain Dev. 2001

Dec;23 Suppl 1:5138-43.

Manuvakhova M, Keeling K,Bedwell DM. Aminoglycoside antibiotics mediate context-dependent suppression of termination codons in a mammalian translation system. RNA. 2000 Ju1;6(7):1044-55. Martinowich K, Hattori D, Wu H, Fouse S, He F, et al. DNA methylation-related chromatin remod­ eling in activity-dependent BDNF gene regulation. Science 2003;302:890-893

Midro AT. Genetyczne podłoże zespołu Retta -gen MECP2. Neurologia Dziecięca 2001; 10: 71-83 Midro AT. Poradnictwo genetyczne w zespole Retta. Część I. Diagnoza fenotypowa i molekular­ na. Przegląd Pediatryczny. 2002a:32 (2), 98-103.

Midro AT. Poradnictwo genetyczne w zespole Retta. Część IL Problemy psychologiczne i progno­ za rozwoju.  Przegląd Pediatryczny, 2002b;32 (2),  158-162.

Midro A’f, Midro H. Czy dialog genów ze środowiskiem może kształtować fenotyp zachowania w zespole Retta i innych zaburzeniach? Psychiatria Polska. 2006a, 11(5), 49-967.

Midro AT. Nie tylko genetyczne uwarunkowanie zespołu Retta. Autyzm, 2006:5, 22-27.

Midro AT. Schorzenia genomowe związane z disomią jednorodzicielską. [w] Cornetis. Pediatria – co nowego? (red.) E.Otto-Buczkowska. Wrocław 2007, 361-369.

Midro AT, Posmyk R. Poradnictwo genetyczne w zespole Retta. Część IV Udział rodziców. Przegląd Pediatryczny 2009; 39 (3): 193-199.

Midro AT. Uwarunkowania genetyczne zaburzeń w zespole Retta i perspektywy ich farmakote­ rapii. Przegląd Pediatryczny 2010a; 40, 3, 172-177.

Midro AT. Z Retta. Postępy badań nad patogenezą. Neurologia dziecięca 2-0lOb 18, 9, 38, 55-63.

Midro AT. Istnieć, żyć, być kochanym. Możliwości wspomagania rozwoju dzieci z zespołami uwarunkowanymi genetycznie Impuls Kraków 2011.

Moser SJ, Weber R, Lutschg J. Rett syndrome: clinical and electrophysiologic aspects Pediatr Neurol. 2007:36, 95-100.

Nagai K, Miyake K, Kubota T. A transcriptional repressor MeCP2 causing Rett syndrome is expressed in embryonic non-neuronal cells and controls their growth. Brain Res Dev Brain Res. 2005 Jun 9;157(1):103-6.

Neuren internethttp://www.neurenpharma.com/IRM/content/ dostep 26. 04. 2016r.

Nomura Y. Early behavior characteristics and sleep disturbance in Rett syndrorne. Brain Dev. 2005 Nov;27 Suppl l:S35-S42.

Ogier M, Katz DM. Breathing dysfunction in Rett syndrome: understanding epigenetic regulation of the respiratory network. Respir Physiol Neurobiol. 2008 Dec 10;164(1-2):55-63.

Online Mendelian  Inheritance in Man OMIM http://www.ncbi.nlm.nih.gov /omim.

Pini G, Scusa MF, Benincasa A, Bottiglioni I, Congiu L, Vadhatpour C, Romanelli AM, Gemo I, Puccetti C, McNamara R, O’Leary S, Corvin A, Gill M, Tropea D. Repeated insulin-like growth fac­ tor 1treatmen t in a patient with rett syndrome: a single case study. Front Pediatr. 2014 Jun 3;2:52. Pini G, Congiu L, Benincasa A, OiMarco P, Bigoni S, Dyer AH, Mortimer N, Della-Chiesa A, O’Leary S, McNamara R, Mitchell KJ, Gill M, Tropea D. Illness Severity, Social and Cognitive Ability, and EEG Analysis of Ten Patients with Rett Syndrome Treated with Mecasermin (Recombinant Human IGF-1).Autism Res Treat. 2016;2016:5073078. doi: 10.1155/2016/5073078. Epub 2016 Jan 26.

Quaderi NA, Meehan RR, Tate PH, Cross SH, Bird AP, Chatterjee A, Herman GE, Brown SD. Genetic and physical mapping of a gene encoding a methyl CpG binding protein, Mecp2, to the mouse X chrornosome. Genomics. 1994 22(3):648-51.

Skene PJ, Illingworth RS, Webb S, Kerr AR, James KD, et al. Neuronal MeCP2 is expressed at near histone-octamer levels and globally alters the chromatin state. Mol Cell. 2010;37:457-468.

Smeets E, Terhal P, Casaer P, Peters A, Midro A, Schollen E, van Roozendaal K,Moog U, Matthijs G, Herbergs J, Smeets H, Curfs L, Schrander-Stumpel C, Fryns JP. Rett syndrome in females with CTS hot spot deletions: a disorder profile. Am J Med Genet A. 2005 15;132A(2):117-20.

Subramanian M, Timmerman CK, Schwartz JL, Pham DL, Meffert MK. Characterizing autism spectrum disorders by key biochemical pathways. Front Neurosci. 2015 24;9:313.

Townend GS, van Kranen HJ, van der Stel R, van den Berg M, Smeets E, van Waardenburg O, Curfs LM Rett Syndrome as a Rare Disease: A European Perspective.Public Health Genomics. 2015;18(4):233-6 .

Uścińska E, Skawrof1ska M, Midro AT. Poradnictwo genetyczne w z. Retta. Część III. Korelacja genotypowo-fenotypowa. Przegl Ped. 2005:35 (1), 41-49.

Weese-Mayer DE, Lieske SP, Boothby CM, Kenny AS, Bennett HL, Silvestri JM, Ramirez JM. Autonomie nervous system dysregulation: breathing and heart rate perturbation during wakefulness in young girls with Rett syndrome. Pediatr Res. 2006; 60(4):443-9.

Wiese S, Murphy DB, Schlung A, Burf eind P, Schmundt D, Schni.ille V, Mattei MG, Thies U. The genes for human brain factor 1 and 2, members of the fork head gene family, are clustered on chromosome 14q. Biochim Biophys Acta. 1995;1262(2-3): 105-12.

Vecsler M, Ben Zeev B, Nudelman I, Anikster Y, Simon AJ, Amariglio N, Rechavi G, Baasov T, Gak E. Ex vivo treatment with a novel synthetic aminoglycoside NB54 in primary fibroblasts from Rett syndrome patients suppresses MECP2 nonsense mutations. PLoS One. 2011;6(6):

Venancio M, Santos M, Pereira SA, Maciel P, Saraiva JM. An explana tion for another familia!case of Rett syndrome: maternal germline mosaicism. Eur J Hum Genet. 2007 (8):902-4.

Young Jl, Hong EP, Castle JC, Crespo-Barreto J, Bowman AB, et al. Regulation of RNA splicing by the methylation-dependent transcriptional repressor methyl-CpG binding protein 2.Proc Natl AcadSci U S A 2005;102:17551-17558.

 

Podziękowania dla Pani Ewy Szmytkowskiej

Fundacja Dom Rain Mana

www.domrainmana.pl

 

Przedruk z pisma AUTYZM nr 17/2017

 

Informacja o piśmie pod adresem http://www.domrainmana.pl/autyzm-nr-17/