Badania fazy II Trofinetydu (ang. Trofinetyde) 22-03-2017

Neuren (NEU) – Ogłoszenie ASX                                                                   22 marca 2017r.

Badania fazy II trofinetydu (ang. trofinetide) przeprowadzone przez firmę Neuren wykazały znaczne korzyści kliniczne u dzieci z zespołem Retta

Melbourne, Australia, 22 marca 2017r.: Firma Neuren Pharmaceuticals (ASX: NEU) ogłosiła dzisiaj wyniki badania klinicznego fazy II przeprowadzonego wśród dziewczynek z zespołem Retta w wieku od 5 do 15 lat. Zespół Retta jest poważnym oraz zagrażającym życiu zaburzeniem spowodowanym przez mutację genu i jak dotąd żadne metody jego leczenia nie zostały zatwierdzone.
Badanie przeprowadzone przez firmę Neuren na 82 pacjentach było randomizowane, z podwójnie ślepą próbą i użyciem placebo, w którym badano trzy dawki trofinetydu w porównaniu z placebo. Najwyższa dawka trofinetydu wykazała statystycznie istotne korzyści kliniczne w porównaniu z placebo w przypadku wszystkich trzech mierników skuteczności specyficznych dla tego zespołu. Takimi miernikami są: Ankieta zachowań w zespole Retta (ang. Rett Syndrome Behaviour Questionnaire, w skrócie RSBQ) (p=0,042), Skala ogólnego wrażenia poprawy klinicznej (ang. Clinical Global Impression of Improvement, w skrócie CGI-I) (p=0,029) oraz Problemy Specyficzne dla Zespołu Retta (ang. Rett Syndrome Domain Specific Concerns) (p=0,025). Mierniki te obejmowały ocenę zarówno przez lekarzy klinicystów jak i opiekunów. Zaobserwowano poprawę kliniczną o 15-16% w stosunku do stanu początkowego, co zostało uznane przez wiodących lekarzy zajmujących się zespołem Retta za klinicznie istotne, szczególnie w badaniu krótkoterminowym. Poprawa zwiększała się do czasu zakończenia leczenia. Sugeruje to, że przy dłuższym okresie leczenia można osiągnąć większe korzyści.

Wyniki te stanowią wyraźny dowód na biologiczną aktywność wysokiej dawki leku w zakresie wielu objawów, co wskazuje raczej na potencjał leczenia choroby, a nie tylko jej pojedynczych objawów. Dodatkowo trofinetyd był dobrze tolerowany przez pacjentów i miał dobry profil bezpieczeństwa. Nie zaobserwowano również żadnych skutków, które wymagałyby ograniczenia dawki leku.

Obecnie firma Neuren zamierza omówić z Agencją Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration, w skrócie FDA) plany na badania fazy III rozpoczynające się w 2018 roku, które będą się opierać na Ankiecie RSBQ jako głównym mierniku skuteczności oraz Skali CGI-I jako drugim kluczowym mierniku skuteczności. Jednocześnie, zgodnie z wcześniej przekazanymi informacjami, firma Neuren przeprowadzi niezbędne badania toksyczności przewlekłej i produkcję na większą skalę.

Badanie to przeprowadził dr Walter Kaufman, Kierownik Terapii Genetycznych oraz Dyrektor Centrum Badań Translacyjnych w Centrum Genetycznym Greenwood (ang. Greenwood Genetic Center). Był on również głównym badaczem w badaniu klinicznym IGF-1 u dzieci z zespołem Retta w Szpitalu Dziecięcym w Bostonie (ang. Boston Children’s Hospital). Komentarz dr Kaufmana:
„Wyniki tych badań są bardzo zachęcające. Bezpieczeństwo leku, będące głównym celem badania, zostało zapewnione. Nastąpiła ważna, wyraźna i posiadająca szerokie implikacje poprawa kliniczna w zakresie kilku częstych objawów w zespole Retta, które negatywnie wpływają na jakość życia dziewczynek cierpiących na tą chorobę. Różnorodność objawów, w zakresie których nastąpiła poprawa, sugeruje, że trofinetyd jest lekiem, który oddziałuje na mechanizm będący przyczyną tej choroby, a nie tylko leczy jej objawy. Podobnie jak w poprzednim badaniu przeprowadzonym na osobach dorosłych, wyniki są szczególnie istotne z powodu relatywnie krótkiego okresu trwania badania i przekraczają sugerowaną skuteczność trofinetydu, ponieważ badanie to wykazało potencjał leków neurobiologicznych w zakresie leczenia zespołu Retta i innych zaburzeń neurorozwojowych.”

Badanie to, jak również poprzednie badanie firmy Neuren z udziałem osób dorosłych i młodzieży z zespołem Retta, przeprowadził dr Alan Percy, Profesor Neurologii i Dyrektor Neuronauki Klinicznej w Międzynarodowym Centrum Badań Civitan i Klinik Sparks (ang. Civitan International Research Center & Sparks Clinics) na Uniwersytecie Alabama (ang. the University of Alabama) w Birmingham. Komentarz dr Percy’ego:
„Jednoznaczne wyniki otrzymane z badania trofinetydu u dzieci potwierdzają obiecujące wyniki osiągnięte w badaniu u starszych osób z zespołem Retta. Teraz czekamy na badania fazy III.”

Prof. Steve Kaminsky, Dyrektor Naukowy organizacji Rettsyndrome.org skomentował:
„Uzyskane wyniki badania pediatrycznego są bardzo dobre. Dane sugerują, że trofinetyd ma pozytywny wpływ na wiele zachowań występujących u osób z zespołem Retta. Jesteśmy bardzo dumni, że wspieraliśmy to przełomowe badanie, wierząc, że najlepsze jest jeszcze przed nami.”

Informacje dotyczące badania fazy II
Badanie fazy II zostało przeprowadzone przy wsparciu Rettsyndrome.org w 12 ośrodkach w Stanach Zjednoczonych przez lekarzy klinicystów posiadających doświadczenie w zakresie diagnozy i leczenia zespołu Retta. Badanie to zostało przeprowadzone u młodych osób i oparte było na wynikach badania fazy II firmy Neuren zakończonego w 2014 roku i przeprowadzonego u osób z zespołem Retta w wieku od 16 do 45 lat, które wykazało stały trend korzyści klinicznych. Obecny projekt badania zawiera szereg udoskonaleń i dodatkowych cech:

  • Włączono dwa nowe mierniki jako podstawowe mierniki skuteczności leczenia – Ankietę RSBQ oraz Wizualną Skalę Analogową Problemów Specyficznych dla Zespołu Retta (ang. Rett Syndrome Domain Specific Concerns Visual Analog Scale, w skrócie RTT-DSC). Ankieta RSBQ była wcześniej używana jako kluczowa miara skuteczności leczenia w dwóch badaniach klinicznych u dziewczynek z zespołem Retta, które zostały przeprowadzone w Szpitalu Dziecięcym w Bostonie, a dane z pierwszego badania zostały opublikowane w 2014 roku.
  • Doskonały profil bezpieczeństwa i tolerancji leku umożliwił zwiększenie najwyższej dawki z 70mg/kg 2 x dziennie do 200mg/kg 2 x dziennie.
  • Okres trwania leczenia wydłużono z 4 do 6 tygodni. Niemniej jednak, badanie to pozostało badaniem krótkoterminowym leku na chorobę charakteryzującą się poważnymi i złożonymi cechami.
  • Przed rozpoczęciem leczenia randomizowanego wszystkie osoby uczestniczące w badaniu przeszły próbę pojedynczo ślepą z placebo trwającą 14 dni. Mierniki skuteczności leczenia zostały sprawdzone w 14 dniu, a następnie w trakcie leczenia randomizowanego w 28, 42 i 54 dniu oraz po zakończeniu leczenia w 66 dniu. Zmiany w pomiarach skuteczności zostały obliczone w porównaniu do pomiarów wykonanych w 14 dniu po zakończeniu fazy placebo.

Kluczowe wyniki badania
82 osoby uczestniczące w badaniu zostały losowo przydzielone do następujących grup: 24 do grupy placebo 2 x dziennie, 27 do grupy 200mg/kg 2 x dziennie, 16 do grupy 100mg/kg 2 x dziennie oraz 15 do grupy 50mg/kg 2 x dziennie. Średnia i mediana wieku, wagi i BMI nie różniły się istotnie pomiędzy tymi czterema grupami.

Określone wcześniej analizy skuteczności obejmowały 5 podstawowych mierników specyficznych dla tej choroby:

  • Analiza RSBQ, skala klasyfikacyjna, w której opiekun klasyfikuje częstotliwość występowania objawów.
  • Skala CGI-I, w której lekarz klinicysta określa stopień poprawy lub pogorszenia stanu osoby uczestniczącej w badaniu w odniesieniu do stanu początkowego.
  • Skala RTT-DSC, w której lekarz klinicysta ocenia na wizualnej skali analogowej stopień zidentyfikowanych problemów indywidualnie dla każdej osoby uczestniczącej w badaniu.
  • Ocena Zachowania Motorycznego (ang. Motor Behavior Assessment, w skrócie MBA), skala klasyfikacyjna, w której lekarz klinicysta ocenia obecny poziom funkcji u osoby uczestniczącej w badaniu.
  • 3 najważniejsze problemy zidentyfikowane przez opiekuna (w skrócie Top 3), gdzie opiekun osoby uczestniczącej w badaniu ocenia na wizualnej skali analogowej stopień zidentyfikowanych problemów indywidualnie dla każdej osoby badanej.

Pierwsze trzy mierniki podane powyżej wykazały poprawę przy najwyższej dawce w porównaniu z placebo, co było zarówno statystycznie jak i klinicznie istotne. Poprawa zwiększała się w trakcie leczenia aż do czasu jego zakończenia. Sugeruje to, że przy dłuższym okresie leczenia można osiągnąć większe korzyści. Po zakończeniu leczenia zaobserwowano pewną regresję korzyści. Wyniki przedstawiono na poniższych wykresach, gdzie linia pochyła reprezentuje poprawę w stosunku do stanu początkowego w 14 dniu:

RSBQ

Średnia (Ismean) poprawa w 54 dniu dla grup otrzymujących 200mg/kg i placebo wyniosła odpowiednio 16% i 6% w stosunku do stanu początkowego w 14 dniu.

CGI-I

22% osób uczestniczących w badaniu w grupie otrzymującej 200mg/kg otrzymała wynik na skali CGI-I wynoszący 2 („duża poprawa”) w porównaniu z 4% badanych w grupie otrzymującej placebo.

RTT-DSC

Analiza grupy na skali RTT-DSC została wykonana przy użyciu Testu dokładnej mediany (ang. Exact Median Test), natomiast dla pozostałych czterech podstawowych parametrów końcowych wykorzystano metodę Średniej najmniejszych kwadratów (ang. Least-squares Means). Wynika to z faktu, iż Plan analizy statystycznej wstępnie określał, że jeżeli dane dla danego miernika nie będą spełniać założeń statystycznych ogólnego modelu liniowego, to należy zastosować metodę analizy nieparametrycznej. Granice błędu standardowego nie mają zastosowania w Teście dokładnej mediany i dlatego nie zostały przedstawione na wykresie.

Średnia poprawa w 54 dniu dla grup otrzymujących 200mg/kg i placebo wyniosła odpowiednio 15% i 5% w stosunku do stanu początkowego w 14 dniu.

Inne podstawowe mierniki skuteczności
Dwa pozostałe podstawowe mierniki skuteczności tj. Ocena MBA i Top 3 wykazały poprawę w stosunku do stanu początkowego w grupie otrzymującej 200mg/kg w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (MBA: -2,9 w pierwszej grupie i -2,6 w grupie placebo oraz Top 3: -18,54 w pierwszej grupie i -12,52 w grupie placebo), ale różnice te nie były statystycznie ani klinicznie istotne. Ocena MBA jako miernik skuteczności nie okazała się czuła na zmiany w takiej młodszej populacji i dlatego w 3 fazie badania firma Neuren zamierza wykorzystać Ankietę RSBQ jako główny miernik skuteczności leczenia. Istnieją dowody, że Ocena MBA może być bardziej odpowiednia jako miara dla starszych grup wiekowych. Ocena MBA została opracowana i jest używana głównie jako miernik dla długoterminowych badań obserwacyjnych, a nie w celu pomiaru zmiany w krótkoterminowych badaniach klinicznych.

Ankieta RSBQ – dodatkowe informacje i szczegółowe wyniki
Ankieta RSBQ jest sprawdzonym instrumentem, który był używany w innych badaniach klinicznych nad zespołem Retta. Została skorelowana z poprawą jakości życia oraz scharakteryzowana i sprawdzona w recenzowanych publikacjach. Ankieta RSBQ została opracowana w celu pomiaru częstotliwości występowania 45 aspektów neurobehawioralnych odzwierciedlających stopień zaawansowania choroby. Aspekty te są oceniane w skali od 0 do 2, gdzie wynik 0 wskazuje, że dany aspekt nie występuje u danej osoby; 1 oznacza, że występuje w pewnym stopniu lub czasami, natomiast 2 oznacza, że występuje często lub jest prawdziwy dla danej osoby. Aspekty te są podzielone na osiem podskal: ogólny nastrój, problemy z oddychaniem, ruchy rąk, powtarzające się ruchy twarzy, kołysanie się i brak emocji na twarzy, zachowania nocne, strach/niepokój oraz chodzenie/stanie. W niniejszym badaniu wysoka dawka trofinetydu wykazała pozytywny wpływ na wiele z wymienionych powyżej aspektów, jak pokazano na poniższych wykresach wielkości efektu przy użyciu miary D Cohena dla każdej podskali i każdego aspektu:

Podskale RSBQ

 

 

Indywidualne aspekty RSBQ sklasyfikowane od 1 do 45:

 

Dr Kaufmann skomentował RSBQ w następujący sposób: „Obecna poprawa opieki nad osobami z zespołem Retta świadczy o tym, że dziewczynki i kobiety z RS wykazują różnorodne problemy neurobehawioralne, oraz że objawy te wpływają na jakość ich życia. Na chwilę obecną, Ankieta RSBQ jest jedynym dostępnym narzędziem do oceny szeregu nieprawidłowych zachowań w zespole Retta. Badanie otwarte IGF-1 wykazało nieznaczną poprawę w zakresie nastroju i odczuwania niepokoju zmierzonych za pomocą RSBQ oraz innej skali oceny zachowań, co popiera wykorzystywanie RSBQ do wykrywania ulepszeń w badaniach klinicznych.”

Grupy niższego dawkowania i farmakokinetyka
Dwie grupy niższego dawkowania, po 50mg/kg 2x dziennie i 100mg/kg 2x dziennie, nie wykazały dowodów skuteczności. Analiza farmakokinetyczna pozwoliła jednak na potwierdzenie dwóch ważnych spostrzeżeń:
• Poziom skuteczności mierzony każdą z metod RSBQ, CGI-I i RTT-DSC korelował z dawką leku (która zmienia się w obrębie grup dawkowania).
• Osoby o niższej wadze miały niższy poziom leku w krwiobiegu niż osoby o wyższej wadze, które otrzymały taką samą dawkę. To samo zaobserwowano w poprzednim badaniu Neuren na pacjentach starszych, jak również w zakończonym badaniu fazy II w zespole łamliwego chromosomu X. W tej młodszej populacji efekt polegał na tym, że prawie trzykrotne zwiększenie najwyższej dawki w porównaniu z poprzednim badaniem spowodowało znacznie niższą rzeczywistą ekspozycję na lek niż oczekiwano. W badaniu III fazy firma Neuren zamierza stosować dawkowanie, które ma na celu osiągnięcie podobnej ekspozycji u osób niezależnie od ich wagi.

Bezpieczeństwo
Głównym celem badania było bezpieczeństwo u młodszej populacji. Profil bezpieczeństwa wydaje się być łagodny, z następującymi kluczowymi spostrzeżeniami:
• Nie wystąpiły objawy zdarzeń niepożądanych zależnych od czasu oraz nie zaobserwowano objawów zdarzeń niepożądanych w przypadku rozpoczęcia lub zaprzestania leczenia.
• Większość zdarzeń niepożądanych, jakie wystąpiły w okresie leczenia metodą podwójnej ślepej próby, była łagodna lub umiarkowana. Najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym w grupach leczonych trofinetydem była biegunka, która nie stanowiła przeciwwskazania do zwiększenia dawki.
• U trzech pacjentów zgłoszono cztery poważne zdarzenia niepożądane niezwiązane z leczeniem.
• Leczenie przerwano w jednym przypadku – opiekun wycofał pacjenta z badań z powodu zdarzeń niepożądanych w postaci wymiotów i biegunki.
• Nie wystąpiły żadne systematyczne wzorce przedmiotowych nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, znaków życiowych, badaniu dna oka/migdałków lub EKG.

Podsumowując, dr Richard Treagus, Prezes Zarządu Neuren, powiedział: „To było bardzo ważne badanie dla wszystkich rodzin osób z zespołem Retta, jak również dla środowiska badań neurologicznych oraz dla firmy Neuren. Są to bardzo zachęcające wyniki, które opierają się na danych klinicznych uzyskanych w naszym pierwszym badaniu w zespole Retta. Łącznie dane te stanowią solidną podstawę do dalszych kroków w kierunku rozwoju trofinetydu. Omówimy wyniki tego badania oraz nasze plany przyszłych działań z wydziałem neurologii FDA możliwie jak najszybciej, a także przekażemy dane o bezpieczeństwie do wydziału psychiatrii do rozpatrzenia w naszym programie rozwoju w zespole łamliwego chromosomu X. Neuren pragnie podziękować wszystkim dziewczynkom, rodzinom, specjalistom klinicznym i zespołowi Rettsyndrome.org, którzy w znacznym stopniu przyczynili się do zakończenia tego badania klinicznego.”

 

W celu uzyskania dalszych informacji prosimy o kontakt:
dr Richard Treagus, Prezes Zarządu: rtreagus@neurenpharma.com ; +61 417 520 509

Trofinetyd – informacje
Trofinetyd jest syntetycznym analogiem naturalnie występującego peptydu neurotroficznego będącego pochodną IGF-1, czynnika wzrostu wytwarzanego przez komórki mózgowe. W modelach zwierzęcych trofinetyd wykazuje szereg istotnych skutków, takich jak między innymi hamowanie zapalenia nerwów, normalizowanie roli mikrogleju, korygowanie deficytów czynności synaptycznych i regulowanie odpowiedzi na stres oksydacyjny. Trofinetyd jest opracowywany zarówno w preparatach do podawania dożylnego, jak i doustnego, w szeregu ostrych i przewlekłych stanów chorobowych. Najbardziej zaawansowany program jest realizowany w przypadku zespołu Retta, wspierany przez Rettsyndrome.org. Zarówno program dla zespołu Retta, jak i program w przypadku zespołu łamliwego chromosomu X, otrzymały od FDA oznaczenie Fast Track oraz są oznaczone jako leki sieroce w Stanach Zjednoczonych oraz w Unii Europejskiej. Po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, oznaczenie jako lek sierocy przewiduje okres wyłączności na rynku wynoszący 7 lat w Stanach Zjednoczonych i 10 lat w Unii Europejskiej.

Neuren- informacje
Neuren Pharmaceuticals Limited (Neuren) jest firmą biofarmaceutyczną opracowującą nowe terapie w zakresie zaburzeń neurorozwojowych, chorób neurodegeneracyjnych i ostrego uszkodzenia mózgu. Obecnie Neuren posiada na etapie klinicznym cząsteczkę trofinetydu w fazie II badań klinicznych, jak również NNZ-2591 na etapie rozwoju przedklinicznego.

Oświadczenia dotyczące zdarzeń przyszłych
Niniejsze ogłoszenie ASX zawiera oświadczenia dotyczące zdarzeń przyszłych, które są obciążone ryzykiem i niepewnością. Takie oświadczenia obejmują ryzyko znane i nieznane oraz ważne czynniki, które mogą spowodować, że rzeczywiste wyniki, działania lub osiągnięcia Neuren będą w istotny sposób różniły się od stwierdzeń zawartych w niniejszym ogłoszeniu.