Wiedeń 2016 część 1

Raport z międzynarodowej konferencji dotyczącej Zespołu Retta

15-17.09.2016, Wiedeń

Przygotowała dr Karolina Pesz

 

Część 1.

PIĄTEK 16 września 2016

Sesja wykładowa 1: Historia

Germain Weber*: O początkach zespołu Retta

*w latach 1984-1989 pracował z dr A. Rettem

 

Wykład wspomnieniowy.

Zespół Retta obecny jest w międzynarodowej literaturze medycznej od wczesnych lat osiemdziesiątych. Jednakże oryginalna praca autorstwa Andreasa Retta ukazała się już w 1966 roku (w języku niemieckim). Na 68 stronach zawarł on dokładny opis przebiegu schorzenia, który z czasem został ujęty w kryteria kliniczne rozpoznawania ZR: zahamowanie rozwoju psychoruchowego w wieku 6-18 miesięcy, utrata celowego używania rąk, postnatalne zwolnienie przyrastania obwodu głowy, stereotypowe ruchy rąk przypominające mycie. Artykuł podkreślał również współistnienie u pacjentek hiperamonemii – podwyższonego stężenia amoniaku w surowicy krwi. Zresztą w tym zaburzeniu metabolicznym Rett upatrywał przyczyny obserwowanych u pacjentek objawów, sugerując toksyczny wpływ amoniaku na mózg. Z czasem – hiperamonemia okazała się być jedynie wynikiem nieprawidłowych oznaczeń laboratoryjnych.

 

W 1982 roku, w Toronto, miała miejsce konferencja naukowa, podczas której Bengt Hagberg – szwedzki neurolog dziecięcy – przedstawił w swoim wykładzie pacjentki z „zespołem mycia rąk”. W konferencji brał udział również Andreas Rett i tak doszło do spotkania obydwu naukowców. Po tym spotkaniu, Hagberg wycofał złożoną do druku publikację zawierającą opis 35 pacjentek, by poprawić jej zawartość i dodać podtytuł: „zespół Retta”, dla uhonorowania wcześniejszych obserwacji wiedeńskiego pediatry.

 

Folker Hanefeld: Uznanie zespołu Retta jako jednostki chorobowej – doświadczenie własne

 

Wykład wspomnieniowy.

We wrześniu 1966 Andreas Rett opublikował w czasopiśmie „Wiener Mediznische Wochenschrift” pracę pt. „Uber ein eigenartiges hirnatrophisches Syndrom bel Hyperammonamie im Kindesalter”. Zawierała ona opis 22 pacjentek z nowym zespołem, który z czasem został nazwany jego nazwiskiem. Artykuł miał dwa słabe punkty. Po pierwsze napisany był po niemiecku, po drugie – tytułowa hiperamonemia okazała się być pomyłką laboratoryjną. Poza tym opis schorzenia był zupełnie wyczerpujący, a jego przebieg udokumentowany fotografiami pacjentek.

Z uwagi na język oryginału minęło kilka lat, nim informacja o ZR została rozpowszechniona w świecie medycznym. W latach siedemdziesiątych ubiegłego wieku wzmianka o ZR znalazła się w podręczniku dotyczącym upośledzenia umysłowego autorstwa brytyjskich lekarzy L. Crome’a i J. Stern’a. Kluczową rolę w rozpropagowaniu wiedzy nt. ZR odegrał B. Hagberg i jego publikacja z 1983 roku. Nawiązanie współpracy z A. Rettem oraz wspólne zainteresowania doprowadziły do opublikowania w 1984 roku kryteriów klinicznych rozpoznawania ZR. Od tego momentu na całym świecie zaczęto rozpoznawać u pacjentek ZR, wcześniej zupełnie nieznaną i tajemniczą jednostkę chorobową. To uruchomiło lawinę zdarzeń: zaczęły powstawać organizacje zrzeszające opiekunów dziewcząt/kobiet z ZR służące wzajemnemu wsparciu i umożliwiające wymianę doświadczeń, a równolegle rozpoczęto intensywne badania nad znalezieniem przyczyny zespołu, co doprowadziło w 1999 roku do powiazania objawów ZR z mutacjami w genie MeCP2.

 

Yoshiko Nomura: Patofizjologia zespołu Retta: od obserwacji do zrozumienia

Pierwsze, budzące czasem niepokój u rodziców, objawy u dziewczynek z ZR są dyskretne. Niemowlęta są zbyt spokojne, nie płaczą zbyt często, nie domagają się uwagi. Pojawiające się z czasem obniżenie napięcia mięśniowego w osi głowa-tułów lub/i w kończynach staje się widoczne w drugiej połowie pierwszego roku życia. Zaburzenia rozwoju psychoruchowego wychodzą na jaw w momencie, gdy dziecko powinno nabyć umiejętność raczkowania. Chód – jeżeli ta umiejętność zostaje nabyta – jest nieprawidłowy, widoczny jest brak koordynacji w zakresie kończyn górnych. Dziewczynka inicjuje ruch przenosząc masę ciała z boku na bok na szerokiej podstawie. Ten wzorzec ruchu nazwano apraksją. Ale nasze badania wskazują, że w istocie nie jest to apraksja lecz zaburzenie motoryki/lokomocji. Po okresie regresu dziewczynki prezentują najbardziej charakterystyczne objawy zespołu: niemożność wykonywania ruchów zamiarowych rąk, stereotypie ruchowe i zmiany w zachowaniu. Również mogą wystąpić: zwiększenie napięcia mięśniowego, dystonia, padaczka, zaburzenia oddychania. Wraz z wiekiem nasila się skolioza. Pod koniec okresu niemowlęcego spowalnia przyrastanie obwodu głowy, doprowadzając do wtórnego małogłowia. Jest to wynik zaburzeń czynności kory mózgowej. W naszej opinii nasilenie małogłowia koreluje ze stopniem zaburzenia motoryki dużej. W niemowlęctwie dziewczynki z ZR śpią dłużej w ciągu dnia i później – w stosunku do rówieśników – wykształcają dobowy rytm czuwania-snu.

 

Przebieg ZR oraz zależne od wieku występowanie poszczególnych objawów odzwierciedlają zaburzenia zachodzące w procesie dojrzewania neuronów. Obniżone napięcie mięśniowe i zaburzenia lokomocji sugerują niedorozwój pnia mózgu i układu monoaminergicznego (noradrenergicznego i serotonionowego). Niedorozwój neuronów monoaminoergicznych jest również odpowiedzialny za zmniejszoną odpowiedź na bodźce zewnętrzne oraz zaburzenia rytmu snu.

 

Podsumowując: uważna obserwacja następujących po sobie wczesnych objawów ZR, umożliwia identyfikację grup neuronowych, których czynność jest upośledzona i doprowadza do zaburzeń kolejnych układów neuronalnych. Ważnym elementem zrozumienia patofizjologii ZR jest rola genu MeCP2 w procesie rozwoju poszczególnych neuronów/grup neuronów.

 

Michael V. Johnston: Zaburzenia synaps w zespole Retta i ich znaczenie dla plastyczności mózgu

 

Zanim doszło do odkrycia genu MeCP2, obserwacje kliniczne i patomorfologiczne wskazywały na fakt, że w ZR dochodzi do zaburzenia tworzenia się i czynności połączeń synaptycznych między komórkami nerwowymi. Zdecydowana większość dziewczynek z ZR, przy urodzeniu ma prawidłowy obwód głowy, natomiast w 1 roku życia obserwowane jest zahamowanie wzrastania mózgu, co jest przeciwieństwem rozwoju fizjologicznego – u zdrowych niemowląt dochodzi w tym czasie do wzrostu ilości synaps w takich ilościach, że ich liczba przewyższa dwukrotnie tę stwierdzaną u osób dorosłych. Odzwierciedlenie tych procesów można znaleźć w badaniach post mortem mózgów dziewcząt z ZR gdzie stwierdza się, że:

  1. neurony w korze mózgowej są położone zbyt blisko siebie, sugerując zaburzenia postanalnego formowania się synaps,
  2. liczba synaps jest w przybliżeniu zmniejszona o połowę.

Innym dowodem na zaburzenia synaptyczne w ZR są badania wykonywane na materiale pochodzącym z przeznosowych biopsji komórek węchowych. Tzw. receptorowe neurony nabłonka węchowego proliferują prawidłowo, lub nawet w większej ilości, lecz obumierają nie tworząc połączeń synaptycznych z opuszką węchową.

Objawy ruchowe u pacjentek z ZR, trudności w kontroli drgawek oraz zaburzenia nerwowego układu autonomicznego sugerują również istnienie zaburzeń w równowadze neuroprzekaźników, szczególnie w zakresie kwasu glutaminowego (funkcja pobudzająca) oraz kwasu gammaaminomasłowego, w skrócie GABA (funkcja hamująca). W dwóch pracach badawczych wykazano podwyższone stężenie glutaminianu w płynie mózgowo-rdzeniowym dziewczynek z ZR. Kolejne badania metodą spektroskopii rezonansu magnetycznego (MRS) wykazały, że początkowo poziom ten jest wyższy w mózgach małych dziewczynek z ZR, a następnie spada wraz z wiekiem, w porównaniu do zdrowych rówieśników z grupy kontrolnej. W naszych badaniach opartych na pośmiertnej analizie kory mózgowej płatów czołowych dziewcząt z ZR stwierdziliśmy zaburzenia w ilości receptorów dla kwasu glutaminowego (NMDA). Do 2 roku życia poziom ich jest niezwykle wysoki i zmniejsza się drastycznie po 8 roku życia. Wyniki powyższych badań zostały potwierdzone w modelu mysim ZR. Na tej podstawie wysnuto wnioski dotyczące zaburzeń rytmu snu i czuwania: znacznie podwyższony poziom kwasu glutaminowego uniemożliwia sen i związany jest z przewlekłymi okresami bezsenności. Dodatkowo zaburzenia dotyczą receptorów GABA – ich rozwoju oraz zmniejszonej ilości.

 

Podsumowując, niedobór białka MeCP2 powoduje zaburzenia w równowadze między czynnością pobudzającą kwasu glutaminowego a czynnością hamującą GABA. To ważny wniosek, gdyż próba przywrócenia tej równowagi, potencjalnie mogłaby mieć wpływ na polepszenie zdolności poznawczych u dziewcząt z ZR. W związku z powyższym, podjęto próby wprowadzenia leczenia dekstrometorfanem (DEX), który jest antagonistą receptora NMDA. Taka terapia prowadzona jest z powodzeniem u dzieci z nieketotyczną hiperglicynemią, jako sposób na redukcję drgawek. Pierwsze, wstępne wyniki badań sugerują, że leczenie jest bezpieczne dla pacjentek z ZR i przynosi pozytywny efekt w obszarze mowy biernej oraz klinicznego przebiegu drgawek. Obecnie dobiega końca kolejny etap badania (sponsorowanego przez FDA w Stanach Zjednoczonych).

 

Sesja wykładowa 2:

Rozpoznawanie zespołu Retta

 

Alan Percy: Postęp w zespole Retta: od odkrycia do badań klinicznych

 

Pierwsza część wykładu dotyczyła historii ZR:

1966 – publikacja A. Retta (pierwszy opis schorzenia w języku niemieckim)

1983 – publikacja B. Hagberga (opis 35 pacjentek w języku angielskim)

1984 – pierwsza konferencja dotycząca ZR (Wiedeń)

1985 – sformułowanie kryteriów klinicznych rozpoznawania ZR

1990 – publikacja H. Zoghbi (powiązanie ZR z chromosomem X; lokalizacja krytycznego genu na Xq28)

1999 – odkrycie, że mutacje w genie MeCP2 powodują objawy ZR;

wczesne lata XXI wieku:

  • dalsze odkrycia:
  • 60% wszystkich mutacji w genie MeCP2 identyfikowanych w klasycznym ZR stanowi 8 powtarzalnych mutacji punktowych
  • w ponad 99% przypadków mutacja genu MeCP2 jest sporadyczna/niedziedziczna, mniej niż 1% to sytuacje rodzinnego występowania mutacji
  • zidentyfikowano inny fenotyp związany z mutacjami w genie MeCP2­­ – zespół duplikacji występujący u chłopców
  • odkryto inne geny, min. CDKL5 oraz FOXG1 odpowiedzialne za odmiany ZR
  • Rare Disease Clinical Research Network rozpoczął finansowanie projektu „Natural History Study” [NHS] – długoterminowe badanie mające na celu zebranie jak największej ilości informacji nt. naturalnego przebiegu schorzenia

2010 – weryfikacja kryteriów klinicznych rozpoznawania tzw. klasycznego oraz atypowego ZR

 

Druga część wykładu dotyczyła odrębności w poszczególnych obszarach w ZR:

  1. Zaburzenia rozwojowe. Przez wiele lat uważano, że dziewczynki z ZR początkowo rozwijają się zupełnie prawidłowo. Dziś wiemy, że również wczesny rozwój jest zaburzony. Większość dziewczynek osiąga kluczowe kamienie milowe rozwoju psychoruchowego, jednakże część później niż zdrowi rówieśnicy. Duża motoryka przeważa nad małą, a mowa bierna nad mową czynną.
  2. Drgawki/padaczka. Do 3 roku życia u zdecydowanej większości dziewczynek z ZR zapis EEG wykazuje nieprawidłowości: spowolnienie czynności podstawowej, fale obrazujące patologiczne wyładowania. Drgawki mogą mieć charakter częściowy, złożony lub być napadami nieświadomości. Częstość ich występowania jest rożna w rożnym wieku, ale tylko 30-40% dziewcząt z ZR wymaga leczenia przeciwdrgawkowego. Zachowania przypominające napady padaczkowe, mogą wcale nimi nie być i wynikać z zaburzeń czynności pnia mózgu! Bardzo rzadko napady padaczkowe mają początek po 20-tym roku życia.
  3. Korelacje genotypowo-fenotypowe. Nie można jednoznacznie przekładać rodzaju mutacji na ciężkość przebiegu ZR. Ogólna tendencja jest taka, że zarówno w klasycznym jak i atypowym ZR, mutacje R133C, R294X, R306C oraz inne mutacje w regionie 3’ mają łagodniejszy wpływ od mutacji R106W,R168X, R255X, R270X, delecji/insercji, mutacji splicingowych. Są możliwe sytuacje, w których ta sama mutacja będzie powodowała odmienne nasilenie objawów. Prawdopodobnym mechanizmem za to odpowiedzialnym jest nielosowa inaktywacja chromosomu X.
  4. Wiek rozpoznania. Pierwotnie, w Stanach Zjednoczonych trafne rozpoznanie było stawiane średnio po ukończeniu 4 roku życia. Aktualnie średnia wieku w momencie rozpoznania wynosi 2 lata 7 miesięcy. W 90% regres ma miejsce miedzy 12 a 30 miesiącem życia. To, co może ułatwić kierowanie do specjalisty, to zwracanie uwagi na dyskretne objawy: spadek przyrostu obwodu głowy w niemowlęctwie, zahamowanie wzrostu i przybieranie na masie, spowolnienie rozwoju, niepokój rodziców, że dziewczynka jest zbyt spokojna.
  5. Skolioza. Występuje u 8% dziewczynek przed 4 rokiem życia, a do 16 roku życia rozwija sie u większości dziewcząt. Po wieku dojrzewania w zasadzie nie powinna postępować. Jej nasilenie zazwyczaj jest większe u dziewcząt, które nie chodzą i u których występuje znaczne obniżenie napięcia mięśniowego „w osi”. Chociaż nie przeprowadzono badań w grupie pacjentów z ZR, ogólne zalecenia są następujące: po przekroczeniu 25 stopni – stosowanie gorsetu, po przekroczeniu 40 stopni – zabieg ortopedyczny. Z badania NHS wynika, że 13% pacjentek z ZR wymaga operacji – zdecydowana większość rodziców uważała, że po operacji zwiększył sie komfort życia zarówno samych dziewcząt/kobiet, jak i opiekunów.
  6. Dojrzewanie płciowe. Sam przebieg nie rożni się u dziewczynek z ZR i bez. U ok. ¼ dziewczynek z ZR występują objawy przedwczesnego dojrzewania płciowego (czyli przed 8 rokiem życia), ale czas miedzy wystąpieniem pierwszych objawów dojrzewania a wystąpieniem miesiączki jest dłuższy niż zwykle i wynosi prawie 4 lata.

7.Długość życia. Z danych projektu NHS wynika, że średnia przeżycia od czasów, kiedy dziewczęta opisywał A. Rett, wzrosła dwukrotnie. Czynnikami, które sprzyjają odległym przeżyciom są: zachowana możliwość chodzenia, prawidłowa masa ciała, odpowiednie leczenie padaczki. W większości przypadków przyczyną śmierci są powikłania oddechowo-krążeniowe.

  1. Jakość życia. To ważny aspekt codzienności dla dziewcząt/kobiet z ZR oraz ich rodzin. Na podstawie wywiadów z podstawowym opiekunem (zazwyczaj matką) stwierdzono, że ograniczona mobilność pacjentki koreluje z cięższym przebiegiem schorzenia, natomiast zachowana mobilność z zachowaniami stwarzającymi niebezpieczeństwa (wspinanie się na meble, wychodzenie z domu).

 

Ostatnia, najkrótsza część wykładu dotyczyła badań klinicznych:

Kilka badań klinicznych miało miejsce nawet przed odkryciem powiązania genu MeCP2 z ZR. Pierwotnie oceniano skuteczność antagonisty opioidowego – naltreksonu w leczeniu zaburzeń oddychania. Nie odnotowano żadnych korzyści ze stosowania leku. Jednak sposób przeprowadzenia badania wzbudzał wątpliwości (min. dobór grupy badanej i kontrolnej). W równoległym badaniu, w którym stosowano naltrekson dożylnie, stwierdzono korzystny wpływ leku na zapis EEG. Być może wynikało to z efektu sedacyjnego stosowanej substancji.

Po odkryciu genu MeCP2 i jego roli w metylacji, rozpoczęto badanie z folianami-betainą. Mimo pozytywnego wpływu odnotowanego przez rodziców, nie wykazano obiektywnych efektów działania.

Nowsze badania kliniczne obejmowały dwa specyfiki: IGF-1 (badanie przeprowadzone w Boston Children’s Hospital) oraz NNZ-2566 (w Baylor College of Medicine, UAB oraz Gilette Children’s Hospital). Udowodniono, że stosowanie ww. substancji jest bezpieczne i nie wywołuje nietolerancji u pacjentek z ZR. Po wstępnych, obiecujących wynikach, badania nadal są prowadzone.

Plany obejmują zastosowanie agonisty receptora serotoninowego i dopaminowego – sarizotanu u dziewcząt/kobiet z ZR w wieku 13-50 lat. Obecnie rozpoczyna się badanie działania ketaminy w Cleveland Clinic. Nadzieje wiązane z obydwoma substancjami dotyczą ich wpływu na zaburzenia oddychania.

 

Jeffrey Neul: Kliniczne i genetyczne kryteria rozpoznawania zespołu Retta

 

W 1984 roku zostały opracowane pierwsze kryteria kliniczne rozpoznawania klasycznego (typowego) ZR. Cztery lata potem wyodrębniono kryteria pomocnicze (które nie są wymagane do postawienia rozpoznania, ale mogą je ułatwiać) oraz kryteria wykluczające. Kolejnym krokiem milowym w diagnostyce ZR było odkrycie, że mutacje w genie MeCP2 są przyczyną nie tylko rodzinnego występowania ZR (niezwykle rzadkie sytuacje), ale również sporadycznej postaci ZR. To odkrycie nie tylko umożliwiło molekularne potwierdzenie rozpoznania klinicznego, ale również identyfikację korelacji genotypowo-fenotypowych, które wskazują, że rodzaj mutacji jest czynnikiem wpływającym na ciężkość przebiegu schorzenia. Dalsze badania wykazały, że 95% pacjentek z klasycznym ZR i ok. 50-70% z atypowym ZR posiada patogenną mutację w genie MeCP2. Początkowo wydawało się, że możliwe będzie zdefiniowanie ZR na podstawie wyników badań molekularnych, jednakże do dnia dzisiejszego rozpoznanie ZR pozostaje rozpoznaniem klinicznym.

Po pierwsze, niektóre pacjentki z objawami zespołu nie mają identyfikowalnej mutacji w genie MeCP2. U niektórych z nich, z atypowym ZR (wariant z wczesnymi drgawkami oraz wariant wrodzony) wykryto zmiany w innych genach: CDKL5 lub FOXG1. Z czasem dostępnych jest coraz więcej informacji dot. tych dwóch wariantów, podobieństw do ZR, ale także znaczących różnic, tak więc prawdopodobne jest, że zostaną one sklasyfikowane jako odrębne jednostki chorobowe. Dodatkowo, u niektórych pacjentek, prezentujących objawy ZR zidentyfikowano mutacje w innych, różnych genach. Często są to zmiany powodujące padaczkę (encefalopatię padaczkową). Po drugie, zdarza się, że osoba posiadająca mutację w genie MeCP2 nie prezentuje objawów ZR. W niezwykle rzadkich przypadkach rodzinnego ZR, matki chorych dziewczynek posiadają zmianę w genie MeCP2, natomiast dzięki nielosowej inaktywacji chromosomu X nie mają żadnych objawów. Ponadto, mutacje w genie MeCP2 zidentyfikowano u niemowląt płci męskiej, u których występuje ciężka postać encefalopatii noworodkowej, nie ma jednak objawów charakterystycznych dla ZR. Wreszcie – istnieje grupa osób z mutacjami w genie MeCP2,  z zaburzeniami rozwojowymi i cechami autyzmu, u których nie wystąpił – charakterystyczny dla ZR – okres regresu. To wskazuje, że prawdopodobnie istnieją inne czynniki genetyczne, modyfikujące ciężkość przebiegu schorzenia wywołanego jedną uszkodzoną kopią genu MeCP2. Z dwóch powyższych płynie wniosek, że mutacja genu MeCP2 nie jest warunkiem koniecznym rozpoznania ZR.

Biorąc to pod uwagę, w 2010 roku RettSearch Consortium zmodyfikowało kryteria diagnostyczne klasycznego (typowego) i atypowego ZR, podkreślając raz jeszcze, że rozpoznanie ZR jest rozpoznaniem klinicznym. Dodatkowo, kryteria uproszczono i uściślono objawy, by kryteria stały się bardziej użyteczne w praktyce klinicznej. Rozpoznanie ZR należy rozważyć u dziewczynek, u których następuje spowolnienie przyrostów obwodu głowy po urodzeniu. Typowy przebieg charakteryzuje się okresem prawidłowego (pozornie prawidłowego) rozwoju, regresem i fazą stabilizacji. Cztery kryteria duże to: 1. częściowa lub całkowita utrata możliwości ruchów zamiarowych rąk, 2. częściowa lub całkowita utrata mowy, 3. nieprawidłowy chód lub niemożność chodzenia, 4. ruchy stereotypowe rąk. Istnieją jeszcze kryteria pomocnicze i wykluczające. Kryteria diagnostyczne stosowane są z powodzeniem w praktyce, również przy włączaniu pacjentów do badań klinicznych. Rozpoznając atypowy ZR należy pamiętać o następujących wariantach:

  1. Zapella – wariant z zachowaną mową
  2. Hanefeld – wariant z wczesną padaczką
  3. Rolando – wrodzony ZR.

W przyszłości, celem działań będzie uściślenie kryteriów rozpoznania atypowego ZR i określenie ile dokładnie (być może które) kryteria pomocnicze konieczne są do postawienia ww. rozpoznania.

 

Christa Einspieler: W kierunku wczesnego rozpoznania: biomarkery zachowania w klasycznym zespole Retta

 

Podstawowe pytanie brzmi: czy objawy ZR występują w pierwszych sześciu miesiącach życia? Czy można je zauważyć? Ponieważ rozpoznanie ZR stawiane jest po okresie regresu, zazwyczaj w okolicach 3 roku życia, brak jest odpowiedniego materiału do badań nad wczesnym rozwojem dziewczynek z ZR. Dostępny materiał obejmował: 1. wywiady przeprowadzone z rodzicami dzieci. 2. domową dokumentację filmową (wykonaną zanim pojawiły się widoczne objawy).

Wyniki badań, mimo swoich ograniczeń¸ wskazują na fakt, że dyskretne zaburzenia rozwojowe występują od samego początku życia dziewczynek z ZR (a nawet w okresie prenatalnym). Dotyczą one:

  1. Strefy rozwoju ruchowego. W 3 miesiącu życia, u zdrowych niemowląt występują ruchy, z ang. „fidgety movements” – niewielkie ruchy szyi, tułowia, kończyn, niecelowe, przebiegające w rożnych kierunkach, wykonywane z różną prędkością; zanikają pod koniec 5 miesiąca życia, kiedy dziecko zaczyna wykonywać ruchy zamierzone. Retrospektywnie stwierdzono, ze ruchy te są nieprawidłowe u dziewczynek z ZR – przebiegają zbyt gwałtownie bądź zbyt wolno, są „urywane”. Kamienie milowe rozwoju psychoruchowego, osiągane przez prawie wszystkie dziewczynki z ZR to: trzymanie główki, następnie przewracanie sie brzuch-plecy oraz siedzenie bez podparcia. Dalsze postępy w rozwoju motoryki dużej dotyczą coraz mniejszego odsetka dziewcząt z ZR. Motoryka mała u większości dziewczynek z ZR jest opóźniona. Dotyczy to łapania zabawek, chwytu pęsetowego i manipulacji obiektami. Ruchy stereotypowe – dość dyskretne i niezłożone – obejmujące ręce (otwieranie i zaciskanie piąstek/klaskanie/wygięcia rąk i przedramion) lub całe ciało (bujanie się z boku na bok) pojawiają się przed okresem regresu. Przeplatane są ruchami fizjologicznymi.
  2. Mowa i rozwój społeczny. Niemowlęta zaczynają się komunikować uśmiechem, płaczem, niewerbalnymi wokalizacjami oraz spojrzeniem, przed nabyciem zdolności porozumiewania się mową. Analiza filmów u dziewczynek z późniejszym rozpoznaniem ZR wykazała, że w wieku do 6 miesiąca życia wykazują one zainteresowanie otoczeniem i obserwują je. Natomiast u ponad połowy zaobserwowano asymetryczne przymykanie i otwieranie powiek. Większość niemowląt, u których z czasem rozpoznano ZR osiąga takie etapy rozwoju mowy jak głużenie i gaworzenie, jednak nie wszystkie. Szczegółowa analiza wokalizacji u tych niemowląt wykazuje również, że prawidłowe dźwięki są przeplatane odgłosami określonymi jako odbiegające od normy. Co więcej, od 1 miesiąca życia można było zaobserwować częste i nieprawidłowe wystawianie języka z buzi.

 

Podsumowanie: w pierwszych 6 miesiącach życia niemowląt, u których z czasem rozpoznaje się ZR można zauważyć dyskretne nieprawidłowości rozwojowe. Obejmują one głównie:

  1. asymetryczne otwieranie szpar powiekowych
  2. wystawianie języka
  3. wczesne ruchy stereotypowe rak
  4. zaburzone osiąganie kamieni milowych rozwoju psychoruchowego

 

Eric Smeets: Wyzwania w zespole Retta: obserwować, mierzyć, porównywać

 

Podstawą doświadczenia klinicznego są wielokrotne spotkania z dziewczynkami i kobietami z ZR oraz obserwacja „postępującej dysocjacji miedzy zmniejszającymi się możliwościami ruchowymi, a zachowaną osobowością i możliwością komunikowania się, głównie poprzez spojrzenie” (słowa Hagberga). Jednakże każda nowa pacjentka stanowi wyzwanie – zrozumienie patomechanizmu schorzenia w kontekście indywidualnej osoby nie jest sprawą prostą.

Rozwój technik molekularnych z jednej strony spowodował możliwość potwierdzenia większości diagnoz klinicznych poprzez identyfikację patogennej mutacji w genie MeCP2. Rozpoznanie stawiane jest wcześniej, rodzice krócej żyją w niepewności. Z drugiej strony, sekwencjonowanie nowej generacji, doprowadziło do:

  1. identyfikacji mutacji w genie MeCP2 u pacjentów nie prezentujących objawów ZR (dziewczynek i chłopców), z niepełnosprawnością intelektualną,
  2. identyfikacji mutacji w innych genach (min. CDKL5, FOXG1, TCF4, PURA) przy fenotypie przypominającym ZR.

Dalsze badania skoncentrowane były na wyodrębnieniu korelacji genotypowo-fenotypowej, co doprowadziło do wyodrębnienia mutacji związanych z łagodniejszym przebiegiem i lepszym rokowaniem. Niemniej jednak nasilenie objawów ZR jest bardzo różne u poszczególnych pacjentek, w związku z czym trwają poszukiwania epigenetycznych czynników wpływających na ciężkość przebiegu schorzenia. Nietypowe warianty MeCP2 i łagodny fenotyp związane są zaburzeniami kory mózgowej, a nie (lub w mniejszym stopniu) z objawami pozapiramidowymi i zaburzeniami czynności pnia mózgu. Te ostatnie są przedmiotem licznych badań. Zaburzenia toru oddychania w ZR są wynikiem niedojrzałości pnia mózgu. Dziewczęta z ZR dzielą się na:

  1. forceful breathers – takie, u których przeważają hiperwentylacje, gwałtowne wdechy/wydechy
  2. feeble breathers – takie, u których oddech jest krótki i płytki
  3. Valsalva type breathers – takie, u których następuje wdech, a następnie próba wydechu przy zaciśniętej krtani.

Tor oddychania ma wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Nieinwazyjne neurofizjologiczne badania układu wegetatywnego (odpowiedzialnego za oddychanie i krążenie) jest kluczem do zrozumienia zaburzeń obecnych w ZR i może mieć znaczenie dla postępowania medycznego w wieku dorosłym. Istotną sprawą jest również rozróżnienie drgawek padaczkowych od nie będących napadami padaczkowymi. Prawdopodobnie padaczka jest „nadrozpoznawana” u dziewcząt z ZR, a co za tym idzie – niepotrzebnie leczona.

 

Wnioski:

  • to rodzice są ekspertami, ucząc lekarzy „ich dziewczynek”
  • kluczową rolę w postępowaniu medycznym odgrywa zrozumienie zaburzeń wynikających z niedojrzałości pnia mózgu
  • długofalowa obserwacja pacjentek z ZR jest niezbędna dla zrozumienia patofizjologii schorzenia.